自數十年前馬抗胸腺細胞球蛋白（ATG）批準用于治療重型再生障礙性貧血（SAA）以來，SAA的強免疫抑制治療（IST）效果長期停滯在50%-70%。然而，在2014年終于引來突破。

艾曲波帕（Eltrombopag），一種TPO受體激動劑，被批準用于IST治療效果不佳的SAA患者。此項批準基于艾曲波帕單藥治療難治性SAA達到40%-50%至少大于一系血象恢復的有效率^[1]。隨后研究發現艾曲波帕聯合標準IST（馬ATG+環孢素）治療初診SAA也獲得良好效果，聯合治療總體有效率（ORR）可達90%，完全緩解率（CR）可達40%^[2]。系列實驗室研究已證實艾曲波帕通過刺激造血干細胞增殖、免疫調節、誘導免疫耐受及去鐵等機制促進各系造血恢復（圖1）^[3]。

圖1

目前，眾多TPO受體激動劑治療骨髓衰竭性疾病的臨床試驗也正在進行當中（表1）^[3]。作者本次介紹艾曲波帕治療難治性SAA方案優化及其相關遺傳學事件研究的最新結果^[4]。

表1

在艾曲波帕批準用于治療難治性SAA患者的試驗（以下簡稱試驗1）中，艾曲波帕的用法為起始50mg/d，每2周增加25mg，直至最大量150mg，療效評估終點設定為12-16周，無效患者停用，有效患者繼續服用。研究結果提示艾曲波帕藥物不良反應輕微，在設定的評估終點多數患者未達療效標準，但繼續服用艾曲波帕可獲進一步療效。研究者因此推斷增加艾曲波帕用量及療程可能進一步提高難治性SAA療效。在此基礎上艾曲波帕治療難治性SAA患者的優化試驗（以下簡稱試驗2）得以開展并獲得結果。

試驗2納入難治性SAA患者，艾曲波帕用法為150mg/d（6-11歲75mg/d，2-5歲2.5mg/kg/d）口服至6個月。最終，試驗2納入40名患者，治療過程中無任何既往未知的可能與艾曲波帕相關的不良反應發生。20（50%）例患者在24周獲得血液學反應。雖然試驗2療效大于試驗1（44%），但未達到試驗2期待的增加20%的有效率。5（25%）名患者在12周未獲療效，但在24周獲得療效；12周有效患者多數為單系血液學反應（65%），24周有效患者變為雙系（45%）或三系（35%）血液學反應；此外，試驗2中性粒細胞絕對值及網織紅細胞絕對值升高也比試驗1顯著；以上提示增加艾曲波帕劑量及療程提高了難治性SAA血象恢復速度及獲得了更多的療效。18例或最佳反應的患者中，13（72%）例停用艾曲波帕；5例停藥后出現復發，但恢復用藥均達到二次反應。

克隆演變方面（定義為新發染色體異常或MDS/AML），試驗2中18%的患者出現克隆演變，發生率與試驗1相似。兩個試驗共83例患者有16（18%）例出現新發染色體異常(15例)或MDS/AML(1例)。7例染色體異常患者均為7號染色體部分或完全缺失（文獻報道為預后不佳核型），7例中6例為艾曲波帕無效患者。值得注意的是，7例染色體異常患者有6例染色體異常發生在艾曲波帕使用早期（12周），僅1例發生在使用后期（24周）；7例患者均有持續性7號染色體異常，包括4例停藥后1月復查仍有7號染色體異常。9例染色體異常患者為非7號染色體異常（文獻報道相比7號染色體異常預后良好），6例染色體異常發生在艾曲波帕使用早期（12周），3例發生在使用后期（24周）；9例患者中有5例隨后染色體恢復正常，3例在艾曲波帕停用后恢復正常，2例在繼續使用艾曲波帕過程中恢復正常。16例克隆演變患者除1例進展為MDS，其余患者隨訪均未進展為臨床診斷的MDS/AML。

體細胞突變方面，64例標本可用患者有29（45%）例在艾曲波帕使用前檢測到髓系腫瘤或AA相關基因突變（63種），其中10例為治療有效病例，14例為治療無效病例；12例中有5例發生克隆演變；以上各組體細胞突變比率無明顯差別。在艾曲波帕治療終點，8例有效及6例無效患者出現新發突變；相反，8例有效及9例無效患者原有突變消失；最終結果為治療終點45%突變率，與艾曲波帕治療前相同。此外，上述63種基因陽性克隆總量在艾曲波帕治療前后也無明顯變化，即使64例患者共同分析、有效患者單獨分析、無效患者單獨分析及克隆演變患者單獨分析也未發現艾曲波帕治療前后陽性克隆總量變化。雖然，有1例患者檢測提示艾曲波帕使用后SETBP1及RUNX1基因變異等位基因頻率（VAF，可理解為基因突變比率）顯著升高，染色體核型提示7號染色體長臂缺失克隆也顯著升高（圖2，UPN1）；但基因突變VAF升高并不與克隆演變相關，有2例患者出現少見的ASXL1和STAG2突變，艾曲波帕治療后也出現7號染色體異常，但是上述兩種基因VAF并無顯著升高，提示基因突變并不在異常染色體克隆上。另有1例患者也出現新發SETBP1和RUNX1基因突變，但其并無染色體異常，艾曲波帕治療后達到完全緩解，且停藥2年后仍然保持血液學緩解（圖2，UPN24）。

圖2

總結，復發難治性SAA增加艾曲波帕用量（150mg/d）及延長療程（24周）提高患者血象恢復速度并增加療效，優化方案無顯著不良反應，但使用艾曲波帕可能刺激原有異常染色體克隆的迅速擴增。

參考文獻：

[1] Olnes M J,Scheinberg P, Calvo K R, et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis inrefractory aplastic anemia[J]. N Engl J Med,2012,367(1):11-19.

[2] Townsley D M,Scheinberg P, Winkler T, et al. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppressionfor Aplastic Anemia[J]. N Engl J Med,2017,376(16):1540-1550.

[3] Scheinberg P.Activity of eltrombopag in severe aplastic anemia[J]. BloodAdv,2018,2(21):3054-3062.

[4] Winkler T, Fan X,Cooper J, et al. Treatment optimization and genomic outcomes in refractorysevere aplastic anemia treated with eltrombopag[J]. Blood,2019,133(24):2575-2585.

作者介紹

朱陽敏 主治醫師

碩士研究生，從事臨床工作六年余，擅長再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等骨髓衰竭性疾病的個體化診療。廣東省抗癌協會血液病專業委員會委員。參與廣東省醫學科研基金1項，主持參與院級課題2項，SCI論文7篇，國內核心期刊發表論文10余篇。