張莉，段育忠，孔凡敏，解放軍306醫院，保健辦

神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，存在于神經組織和神經內分泌組織中。NSE在腦組織細胞的活性最高，外周神經和神經分泌組織的活性水平居中，最低值見于非神經組織、血清和脊髓液。它被發現在與神經內分泌組織起源有關的腫瘤中，特別是小細胞肺癌（SCLC）中有過量的NSE表達，導致血清中NSE明顯升高。NSE是神經母細胞瘤和小細胞肺癌的標志物。神經母細胞瘤是常見的兒童腫瘤，占1一14歲兒童腫瘤的8％?10％。NSE作為神經母細胞瘤的標志物，對該病的早期診斷具有較高的臨床應用價值。神經母細胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治療后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的測定對于監測療效和預報復發均具有重要參考價值，比測定尿液中兒茶酚胺的代謝物更有意義。小細胞肺癌(SCLC)是一種惡性程度高的神經內分泌系統腫瘤，約占肺癌的25％?30％。它可表現神經內分泌細胞的特性，有過量的NSE表達，比其它肺癌和正常對照高5?10倍以上。SCLC患者血清NSE檢出的陽性率可高達65％?100％，目前已公認為NSE可作為SCLC高特異性、高靈敏性的腫瘤標志物，有報道；NSE水平與SCLC轉移程度相關；但與轉移的部位無關；NSE水平與其對治療的反應性之間也有一個良好的相關性。

NSE在血清中的正常值：一項多中心研究對NSE進行了評估，共檢測了3 個臨床中心547份健康人群的樣品，結果：正常值<16.3 ng/ml (95%百分比) ；15.7–17.0 ng/ml (95% 可信區間)

神經元特異性烯醇化酶臨床意義：

(1)小細胞肺癌(SCLC)患者血清NSE明顯增高，60-81%小細胞肺癌病例NSE濃度升高。盡管NSE濃度與轉移部位或腦部轉移沒有相關性，但是與臨床分期如疾病進展有很好的相關性。 NSE的 診斷靈敏度達80%，特異性達80%～90%，而 非小細胞肺癌(NSCLC)患者并無明顯增高，故可作為SCLC與NSCLC的鑒別診斷。血清NSE水平與SCLC的臨床分期呈正相關，因此，血清NSE檢測對SCLC的監測病情、療效評價及預測復發具有重要的臨床價值。

(2) 神經母細胞瘤時，NSE陽性率可達96%～100%，其測定值明顯增高，血清NSE水平與病期及預后相關。測定血清NSE對該類腫瘤的早期診斷及預后判斷具有較高的臨床價值。

(3)血清NSE增高還可見于少數NSCLC、 甲狀腺髓樣癌、 嗜鉻細胞瘤、轉移性精原細胞癌、黑色素瘤、胰腺內分泌瘤等。

臨床醫學的研究表明，神經元特異性烯醇化酶(NSE)是一種在臨床上很有應用價值的分子學標記物。這是從2個方面的應用來評述的，一是NSE可以作為肺癌和兒童神經母細胞瘤的腫瘤標記物，用于 肺小細胞癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)的鑒別診斷；監測肺小細胞癌和神經母細胞瘤的病情、治療反應和預報復發。二是NSE的活性改變同神經損傷所致的許多神經性疾病關系密切。本文將主要對NSE作為一種有用的腫瘤標記物來評述其臨床意義。

(一)NSE對肺小細胞癌的臨床意義

1．NSE在正常組織中的活性分布 對正常人和不同種屬動物組織NSE活性測定表明，NSE在腦組織細胞的活性最高，外周神經和神經分泌組織的活性水平居中，最低值見于非神經組織、血清和脊髓液。正常人血清NSE水平為5～15ng/ml。

細胞免疫化學的研究結果揭示，NSE高特異性的定位于神經元和 神經內分泌細胞，如APUD細胞系。這表明，通過監測因基因表達活性改變和細胞表型轉換所致代謝異常的疾病患者的生物體液，如血清和脊髓中的NSE活性水平，即可對疾病提供診斷的有用信息。

2．肺小細胞癌NSE活性表達 1982年Carney等人首先報道，SCLC的大多數患者顯示血清NSE活性明顯增高。其后，許多研究者也相繼證明，NSE用于SCLC診斷，是一個具有高特異性和高靈敏性的腫瘤標記物。

雖然NSE的異常表達并不真正構成是SCLC的早期診斷指標。但是，最重要和最有意義的是，NSE活性水平改變同SCLC的臨床過程具有很好的相關性。我們的臨床資料分析結果，絕大多數患者經 化療或合并 放療后，腫瘤縮小，NSE明顯降低，與治療前相比具有顯著性差異。

相反，若NSE在治療過程中不降低，臨床上腫瘤也不見治療反應。紀樹國等人指出，經化療和放療后，病情穩定的絕大多數病例NSE活性在正常值范圍內波動。NSE活性不見降低的病例，表明病情控制不理想。

(二)NSE在神經母細胞瘤診斷中的應用

神經母細胞瘤是兒童中常見的實體瘤，它起源于神經脊，通常對它較難做出確切診斷。因為諸如橫紋肌肉瘤、Wilms腫瘤等同神經母細胞瘤一樣，有時也是由未分化的小燕麥細胞組成。近年來，研究者們應用NSE都可以做出鑒別診斷。神經母細胞瘤的NSE活性異常增高，而橫紋肌瘤和Wilms腫瘤的NSE活性卻仍然處在低水平值。此時，如有可能分析B亞基的烯醇化酶活性，就能發現橫紋肌肉瘤患者的酶活性水平均明顯地高于另外兩種腫瘤。

類似的研究證明，NSE活性水平分析，同樣可以用來監測神經母細胞瘤的病情改變，評價治療效果和預報復發。即在治療后，病情緩解時NSE活性降低，而復發時，NSE活性復又升高。這里有一點特別引人興趣，Zeltzer等人發現，如果患者血清NSE的初始水平低于100ng/ml，其 預后良好，存活率高。反之，如果NSE初始水平高于上述數值，其預后狀況不佳，存活率明顯為低。因此，臨床中十分注意分析患者血清NSE的初始水平，對于實施分類救治方案是有重要意義的。

(三)其他惡性腫瘤中NSE活性檢出

應用細胞免疫化學方法證明，NSE在NSCLC的各類型肺癌及其他一些內分泌腫瘤亦會顯示出不同的 免疫原性反應，為此，Tapia等人認為NSE活性幾乎可以在所有的 神經內分泌腫瘤中檢出。Nakajima認為是 腫瘤發生后酶學表達的變化，但可以歸結為：某些神經內分泌系統的細胞是來源于內胚層細胞，顯示出雙相或多相分化所致。

總之，NSE在SCLC和神經母細胞瘤等內分泌腫瘤中顯示出很高的免疫活性，并可在血清中直接檢出。雖然NSE并不構成是SCLC的早期診斷指標，但最重要和最有意義的是，NSE活性水平變化，可以用來監測SCLC和神經母細胞瘤患者的病情發展，評價治療效果，預報復發，其方法要比X線 胸透檢查來得早和方便，因此，NSE在臨床中已被做為一個十分有用的血清學的腫瘤標記物予以應用。

應用細胞免疫化學方法，在非 神經內分泌腫瘤中有時也可以檢出低水平的NSE活性。于是，一些研究者近來指出，NSE并非嚴格地定位于神經元和神經內分泌細胞。因此，科學家們都贊同Schmechel的結論：NSE既不是非特異的，也不是神經特異的腫瘤標記物。

（四）NSE在肺癌治療監測中的意義

首個化療周期開始后24-72小時NSE濃度有短暫的升高，原因是腫瘤細胞溶解1。這種NSE濃度升高可持續1周或首個化療周期結束時血清濃度迅速下降（治療前濃度增加）。相反地，對化療無反應的患者NSE濃度持續升高或沒有下將到參考范圍1,7。

（五）NSE在肺癌預后評估中的意義

病情緩解期間，80-96%患者NSE濃度正常，而病情復發時NSE濃度升高。一些病例其1-4月潛伏期中NSE濃度升高，常為指數式升高（10-94天濃度翻倍），這與生存期有關1。NSE可用于評估小細胞肺癌患者預后情況、治療有效性和相關病因： 診斷靈敏度93%，陽性預測值92%1,5，7。

神經母細胞瘤：62%患兒NSE血清濃度高于30ng/ml，升高值與疾病進展有關。異常NSE值大小或頻率與疾病嚴重程度有明顯的相關性；與無病生存期呈負相關性1。